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Meiji Seikaファルマ株式会社 様 導入立ち上げ支援/コンサルティング

『注射剤容器への充填シミュレーション』および『錠剤の形状設計シミュレーション』
Meiji Seikaファルマ株式会社 様



Meiji Seikaファルマ株式会社
(左から)製薬研究所 ジェネリック開発室一G 橋本拓郎氏、製薬研究所 創剤研究室一G 丸山敦也氏、
製薬研究所 創剤研究室一G 前田了氏、技術統括センター 製剤G 佐瀬正則氏、
製薬研究所 ジェネリック開発室一G長 兼重順一氏、製薬研究所 ジェネリック開発室一G 横山雄途氏




「液の充填条件最適化や、最適な錠剤形状の設計に先進シミュレーション技術を活用。
効率的な製造条件の設定や、製品を使用される方への有用な価値提供を実現しています。」

会社ロゴ_Meiji Seikaファルマ株式会社 様

重点領域である感染症・中枢神経系疾患などの新薬とジェネリック医薬品の開発・製造・販売を展開し、人々の健康と生命を支え続けているMeiji Seika ファルマ。同社では新技術を導入しながら日々新たな製品づくりを行っている。そこで活用しているのが、構造計画研究所(KKE)の立ち上げ支援や、コンサルティングサービスだ。これらを利用するきっかけや事例、今後の取り組み予定などについて、同社 製薬研究所の前田了氏、橋本拓郎氏、技術統括センターの佐瀬正則氏に話をうかがった。

ペニシリンにはじまる抗菌薬のパイオニア

― まず御社の事業内容について教えていただけますか。

Meiji Seika ファルマは明治グループの中で医薬品セグメント事業を担っており、2021年に発表した「健康にアイデアを」というグループ共通のスローガンのもとに、幅広い製品ラインアップを通じて、CURE(なおす)・CARE(まもる)・SHARE(わかちあう)のサイクルで、ひとりの健康をみんなの笑顔につなげていく「meijiらしい健康価値」の提供に日々取り組んでいます。

製薬企業としての当社の歴史は、1946年に感染症の治療薬であるペニシリンの製造を開始したことで始まりました。それ以来、感染症領域のリーディングカンパニーとして、治療のための抗菌薬、中枢神経系疾患の治療薬、新領域としてのがん治療薬やバイオ医薬品、ジェネリック医薬品の研究開発や製造販売に取り組んでいます。また、近年ではKMバイオロジクスをグループに迎え、感染症の予防薬であるワクチンに着手し、感染症では予防から病気の治療という幅広い領域で皆様の健康に貢献しています。

注射剤容器の液垂れの原因を解明し、最適な製造条件を設定したい

― 流体解析ソフトウェア「Particleworks」を立ち上げ支援(KKEが解析モデルの準備や初期条件の設定などを行い、ユーザーが自由に条件を変えて解析を行う)の形で活用されています。どのような対象に対して、どういった経緯で取り組まれたのでしょうか。

技術統括センター 製剤G 佐瀬正則氏

注射剤のシリンジに、効率的に薬液を充填できる条件を設定するために、シミュレーションを活用しました。活用した医薬品は、プレフィルドシリンジ製剤という剤形で、これは有効成分が注射容器の中にあらかじめ有効成分が配合された薬液が充填されている製剤です。このプレフィルドシリンジ製剤は、医療従事者の方が注射の度にアンプルなどから注射器で薬液を分取する必要がなく、そのまま投与できる利便性が高い剤形です。
このプレフィルドシリンジに薬液を充填する製造工程では、貴重な薬液を無駄なく活用するために液だれを発生させない製造条件の確立が重要です。この条件検討に、シミュレーションを有効活用し、効率的な開発を行いたいと考えました。

しかしながら、当時、私たちは液体のシミュレーションを行うツールを保有していなかったことから、「iGRAF」でお世話になっていたKKEの液体シミュレーションの立ち上げ支援サービスを活用することにしました。本サービスでは、目的を踏まえ、考えられる仮説、再現すべき現象のポイントについて議論した後、解析モデルや条件などを設定したものが用意されます。当社では、その設定を活用することで、コンピューター上でさまざまな条件検討を容易に行うことが可能となりました。

現場では検証が困難だった

― どのような解析を行われたのか教えてください。

従来の条件検討手法は実際の薬液を使った実験でした。しかし、工場の製造条件が小スケールでは再現できない場合が多く、大量の薬液が必要となり多大な費用がかかること、またCOVID19の流行と重なり、実際の製造場所である海外工場に出張できないこことが課題でした。そこで、シミュレーションを有効に活用することで、液だれが発生するメカニズムの解明、それを踏まえた最適な製造条件の確立を効率的に進めることにチャレンジしました。

KKEの「Particleworks」によるシミュレーション支援を受け、実際の海外工場の条件を模した条件を設定して頂きました。薬液の特性を入力し、液を充填する針の動き方や送液のスピードなどを変化させてシミュレーションし、解析することで、最適な製造条件の設定を達成できました。

実機の状況を再現して充填条件を検討

― 液だれの原因はどのようなものだったのですか?

シミュレーションによる解析の結果、今回の製剤のように粘度を有する薬液を充填する場合、充填機から吐出速度が速すぎると液だれが発生し易いことが分かりました。また、吐出速度が速いことで過剰な液が充填され、その結果、注射針が引き上がるタイミングでも薬液が落ち続けることが、次のプレフィルドシリンジに移行するまでの間に液だれしてしまう原因であることもわかりました。このシミュレーション結果を踏まえた効率的な実験計画の元、実際の海外工場で充填テストを行った結果、液だれの発生率はシミュレーションで不適切と考えられた充填条件では0.6%程度であったのに対し、適した充填条件では0.1%以下に抑えることができました。

注射剤充填解析_液垂れ有り条件 注射剤充填解析_液垂れ無し条件


この取り組みにより、非常に高価な薬液を無駄にすることなく、最適な製造条件を最短で設定することができました。
また、実際に薬液を使わずに、様々な充填速度でのシミュレーションを行うことができたため、液だれの発生が始まる充填速度を明確にできました。この結果、液だれを発生させない範囲での最大限の充填速度に目途を付けることができたことも大きな成果でした。

― 今後の活用展開を教えてください。

「Particleworks」は流体シミュレーションツールであることから、液体を扱う様々な工程での活用が期待されます。例えば、既存設備で製造する際は、形や大きさの異なる製造設備間の撹拌効率の違いの見える化や、新規設備導入の際には当該薬液を最も効率的に撹拌できる撹拌羽の設計に役立てるなどが考えられます。液体の動きを可視化することで、より効率的かつ安定的に製造できる製造条件や設備設定に活用していきたいと考えています。

医療ニーズにこたえた「小さい力で分割しやすい最適な形状の錠剤」を開発したい

― 上記のほかに、構造解析ソフトウェア「SOLIDWORKS Simulation」を活用した錠剤の形状設計をKKEのコンサルティングで実施されていますが、どのような経緯で取り組むことになったのでしょうか。

製薬研究所 ジェネリック開発室一G 橋本拓郎氏

そもそもの発端は、営業部門と協力して調べる中で見えてきた、より小さい力で分割しやすい錠剤が欲しいという医療ニーズでした。ジェネリック医薬品の開発は、すでに販売されている新薬(先発品)と同等の品質であることに加え、先発品が満たせていないニーズを解決することも重要です。今回の開発品は、割線というものが付与された製剤でした。

この割線とは、1錠を2つに割ることができる機能のことですが、もともとの先発品は割る際にやや強い力が必要であったことから、ジェネリック医薬品としてはより割りやすい製剤が求められていました。私たちはこの医療ニーズを踏まえ、製品として十分な強度を維持しつつも、できる限り小さな力で割りやすい製剤を開発することで、本製剤を使用される方の負担を軽減したいと考えました。

ここで、錠剤の割りやすさには、錠剤の形状が重要な1つの因子です。錠剤を作る際には、粉末を「杵」と「臼」と呼ばれる型で圧縮します。

この杵臼の形状の選定が、錠剤の強度や分割しやすさに影響しますが、この杵臼の材料は金属であり、候補形状のものを発注してから手元に届くまでには2ヶ月程度の期間がかかります。また、錠剤の形状を決定するまでに、1つ杵を作っては錠剤を作り、強度や分割性を評価する、というトライアンドエラーを繰り返す必要があり、ニーズを踏まえた形状の選定には、従来の方法では多くの時間と費用がかかるとの課題がありました。

そこで、確実に医療ニーズに応えられる製剤の開発に加え、開発期間の短縮、開発費用の削減を目的に、シミュレーションの活用を考えました。しかし、私たちは剛体に関するシミュレーションの知見を十分に保有していないため、KKEのご協力を得て、最適な形状を選定するための応力解析シミュレーションを進めました。

錠剤が割れるまでのプロセスが分かるように

― どのように取り組みを進めていきましたか。

コンピューターで作成したモデル錠剤を用いて、錠剤を割れる際の動きをシミュレーションし、応力解析を行うことで、分割する時の力のかかり方や、割りやすい形状はどれなのかということをKKEと協力しながら模索しました。
錠剤の形状を少しずつ変えたものについて強度シミュレーションを行い、錠剤を割るのに最も適切な形状を導き出しました。その際、錠剤表面の割線の深さや角度、端の丸みなど、かなり細かい部分を変化させて検討しました。

ベクトル図


応力図


― どのような成果が得られましたか。

シミュレーションでは、力を加えて割れるまでの間のプロセスがわかるようになりました。錠剤に力が加わった際、どのように力が伝わっていき、錠剤が割れるかが画像として見えるのです。また少しの形状の違いが、力の伝わり方に大きな影響を及ぼすという結果には、大変驚きました。種々検討の結果、錠剤の割線部分に効率的に力が集中する錠剤形状を選択することができ、小さな力で割りやすい製剤を市場に供給することができました。また、本シミュレーション画像は、錠剤形状の設定理由を社内外に説明する際にも、大変効果的に活用できました。

なお、従来の方法で本検討を進めた場合、錠剤形状の評価を終えるまでに最短でも2ヶ月、場合によっては半年程度の期間がかかる見込みでしたが、今回、KKEと協力しシミュレーションに取り組んだことで、検討期間を約2週間まで短縮できました。私たちにとって、錠剤の形状の設計にシミュレーションを活用することは初めての試みでしたが、この開発期間の短縮も大きな魅力の1つであり、今後も経験を重ねつつ、自分達でも本シミュレーションを活用できる体制を整えていきます。

最適形状のデータを蓄積して次のステップへ

― 今後さらにどのようにシミュレーションに取り組んでいく予定ですか。

今回は特定の品目に対して最適な形状をシミュレーションで見つける事ができました。引き続き、実際の錠剤を用いて分割性を評価し、シミュレーション結果との相関を確認しておりますが、ある程度、シミュレーションと実際の実験結果とが相関することが確認されています。これからは、ある有効成分に対する最適な形状を見つけ出すというステップを積み重ねていくことで、社内の形状設計に関するデータベースを充実させていくほか、その他形状が結果に影響するような工程の解析にも積極的に活用していきたいですね。


―KKEのサポートはいかがでしたか。

KKEには本当に私たちの課題に寄り添っていただいていると非常に実感しています。ただやはり解析自体がとても難しい分野になります。そのため、こういった状況であれば、どの解析を行うのがベストかといった、シミュレーション検討に至る前段階の部分についても協力して取り組んでいければいいなと思っています。私たちも知りたい部分については理解できたと考えていますが、より勉強すればもっとデータの見え方が違ってくるのだと感じています。自分たちが今理解しているより、もっと有用なツールだと思っているので、さらに使いこなしていきたいと考えています。


―KKEへの期待などがあれば聞かせてください。

実現象をそのままシミュレーションするだけではなく、課題解決までの時間軸を考慮したアプローチや、得られた結果に対する考察や評価方法の提案を数多く行ってくださっており、議論を重ねることができました。我々が製剤技術者としていろいろ考えていることと、様々な分野のシミュレーション経験を蓄積されているKKEとのシナジー効果が、新しい発見や課題の解決につながっていくのかなと思います。今後もケーススタディや議論を重ねていって、お互いの技術を高めていきたく、引き続きどうぞよろしくお願いいたします。

取材日:2023年6月  
Meiji Seikaファルマ株式会社について 設立:1916年10月9日
本社所在地:東京都中央区
ホームページ:https://www.meiji-seika-pharma.co.jp/

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